Einführung

Epigenetics is the study of the changes that occur on top of the DNA without changing the genome sequence, but still affect the expression of our genes and thereby shape our phenotype. This is the reason why even identical twins, who have almost the same genome sequence, are different from each other: due to their distinct epigenome.

Epigenetic traits, unlike the genome, are configured all along development. They are flexible and reversible. This is the reason why we can have so many distinct cells in our body, each with its own shape, size and molecular characteristics that determine their function. And that is also why scientist can reverse almost any somatic cell into a pluripotent cell (cells that are able to differentiate, or mature, into the three primary groups of cells that form a human being: ectoderm, endoderm and mesoderm); important for cell therapy.

Nevertheless, the epigenome is also heritable across generations. It is influenced by the dietary habits and life styles of our parents. However, they can be reversed by our own habits and pass the changes to our children.

Epigenetische Veränderungen

Zu den wichtigsten epigenetischen Veränderungen in einem Organismus gehören die DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen. Um eine klarere Vorstellung davon zu bekommen, wollen wir sie im Detail besprechen.

DNA-Methylierung

Bei der DNA-Methylierung handelt es sich im Wesentlichen um das Anhängen einer Methylgruppe an bestimmte Bereiche der DNA-Sequenz. Wenn die DNA-Methylierung in der Nähe der Sequenz eines Gens auftritt, wird die Expression dieses Gens drastisch unterdrückt. Die DNA-Methylierung ist für eine normale Entwicklung unerlässlich. Sie wird in der Regel während der Bildung der Zygote gelöscht, aber im Embryo etwa zum Zeitpunkt der Einnistung wiederhergestellt. Die meisten DNA-Methylierungen spielen eine wichtige Rolle bei der genomischen Prägung und der Inaktivierung des X-Chromosoms, und wenn sie dysreguliert sind, tragen sie zu schweren Krankheiten wie Krebs bei.

Histon-Modifikation

Histon-Modifikationen umfassen eine Reihe chemischer Veränderungen, die an den so genannten Histon-Proteinen stattfinden. Diese Proteine dienen als Rollen für die lange DNA, die in unseren Zellen verpackt wird. Je stärker ein Genbereich verpackt ist, desto schwieriger ist es, ihn zu exprimieren und einen Phänotyp zu definieren. Zu den bekanntesten Histonmodifikationen gehören die Histonacetylierung und -methylierung. Diese Modifikationen verändern nicht nur die Chromatinstruktur, sondern bestimmen auch die Rekrutierung anderer Proteine an der DNA, um bestimmte Gene zu aktivieren oder zu deaktivieren und sogar beschädigte Bereiche des Genoms zu reparieren. Somit sind Histonmodifikationen für die korrekte Expression von Genen und die Vermeidung von Zellen mit abnormalen Genominformationen von Bedeutung. Sie werden mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, und ihr Zustand kann genutzt werden, um die Wirksamkeit einer medizinischen Behandlung zu überwachen.

Wie sieht es auf molekularer Ebene aus?

Die Expression eines Gens kann während seiner Transkription in RNA oder während seiner Translation in Proteine reguliert werden. Ein Gen, das an der Bildung von Proteinen gehindert wird, kann seine Funktion in einer Zelle nicht ausüben oder sein phänotypisches Merkmal in einem Organismus nicht zum Ausdruck bringen. Dies hat Auswirkungen auf eine Vielzahl entscheidender biologischer Prozesse, einschließlich der normalen Entwicklung oder des Fortschreitens von Krankheiten.

Die Epigenetik umfasst mindestens 3 verschiedene Mechanismen, die die Expression von Genen regulieren. Die Epigenetik übt die Regulierung über kovalente Modifikationen (DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen), Transkriptionsfaktoren und microRNAs aus.

Kovalente Modifikationen

Wie oben erläutert, umfassen kovalente Modifikationen die DNA-Methylierung und Hydroxymethylierung an Cytosinresten in bestimmten Regionen des Genoms, den so genannten CpG-Stellen. Sie umfassen auch Histon-Modifikationen wie Lysin- und Arginin-Methylierung und -Acetylierung sowie Serin- und Threonin-Phosphorylierung und Lysin-Ubiquitinierung und Sumoylierung. Kovalente Modifikationen üben die Kontrolle über das Genom aus, indem sie:

1. Die Chromatinstruktur umbauen, wodurch Gene entweder weniger oder mehr für die Expression zugänglich gemacht werden und/oder durch
2. Rekrutierung oder Verhinderung der Bindung von Proteinen, die für die Expression des Genoms erforderlich sind.

Der Mechanismus der Histonmodifikationen ist unklarer als der der DNA-Methylierung. Während die DNA-Methylierung häufig als unterdrückender oder zum Schweigen bringender Faktor der Genexpression wirkt, funktionieren die Histonmodifikationen wahrscheinlich auf unterschiedliche Weise. Ein acetyliertes Histon an einer Stelle des Genoms kann entgegengesetzte Auswirkungen haben als ein acetyliertes Histon an einer anderen Stelle des Genoms. Ebenso kann eine Methylierung an einem Histon-Lysin eine andere Wirkung haben als die Methylierung eines anderen Lysins an demselben Histon. Kovalente Modifikationen werden von Proteinen, den so genannten Writern, eingebaut und von Proteinen, den Erasern, wieder entfernt. Medikamente, die Writer- oder Eraserproteine hemmen, werden heute zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt. Andere Histonveränderungen, die mit anderen Krankheiten und Krebsarten in Verbindung gebracht werden, müssen erst noch entdeckt werden.

Transkriptionsfaktoren (TF)

Transkriptionsfaktoren (TF) sind ein weiterer Mechanismus der epigenetischen Regulierung. Sie können als positive oder negative Regulatoren der Expression von Genen wirken. Transkriptionsfaktoren binden an DNA-Sequenzen, die sich in bestimmten Regionen des Genoms befinden. Diese Sequenzen können entweder Verstärker der Transkription oder Isolatoren sein, die eine negative oder positive Wirkung auf die Transkription haben. Enhancer dienen als Knotenpunkte für Transkriptionsfaktoren, die die Expression eines Gens fördern. Insulatoren können entweder die unterdrückende Wirkung der DNA-Methylierung oder die fördernde Wirkung von Enhancern aufheben.

MircoRNAs (miRNAs)

MicroRNAs (miRNAs) sind RNA-Moleküle mit 17-25 Nukleotiden, die für kein Protein kodieren und daher nie übersetzt werden. Sie üben jedoch eine unterdrückende Wirkung auf die Expression einer Reihe von Genen aus. Es wurde berechnet, dass jede miRNA die Übersetzung von etwa 100 bis 200 Boten-RNAs (mRNAs: RNAs, die für Proteine kodieren) herunterregulieren kann. MicroRNAs funktionieren durch Paarung mit mRNAs, was in den meisten Fällen zum Abbau der mRNA oder in einigen anderen Fällen zur Herunterregulierung ihrer Übersetzung in Proteine führt.

Schlussfolgerung

Bei MoleQlar Analytics gibt es Experten, die sich mit dem Zusammenspile von Proteinen und Histon-Modifikationen beschäftigen. Gemeinsam mit der pharmazeutischen Industrie, Kliniken und anderen Partnern wollen wir die unbekannten Zusammenhänge zwischen diesen molekularen Strukturen  beim Menschen entschlüsseln.