Einleitung
In den meisten Ländern ist die Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten stetig gestiegen. Tatsächlich ist die durchschnittliche Lebenserwartung im Jahr 2015 weltweit auf 71 Jahre gestiegen, im Vergleich zu 46 Jahren im Jahr 1950 [1]. Dennoch ist die Alterung ein unvermeidliches Ereignis, das die meisten lebenden Organismen im Laufe der Zeit betrifft. Für die meisten Menschen bedeutet Altern, alt zu werden, faltige Haut und graues Haar zu haben oder sogar Enkelkinder zu bekommen. Mediziner und Biologen betrachten das Altern jedoch als einen komplexen, multifaktoriellen biologischen Prozess, bei dem es zu einem physiologischen Funktionsverlust kommt, der die Anfälligkeit für Umweltbelastungen und altersbedingte chronische Krankheiten wie Krebs, Stoffwechselstörungen (z. B. Typ-II-Diabetes), Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen erhöht [2,3,4,5].
Um potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren, mit denen der Alterungsprozess und die oben genannten Krankheiten gemildert werden können, wurden zahlreiche Studien durchgeführt, die darauf abzielen, die Veränderungen zu identifizieren, die durch diesen Prozess verursacht werden. Als Ergebnis wurden neun Kennzeichen des Alterns definiert, darunter genomische Instabilität, veränderte interzelluläre Kommunikation, Stammzellenerschöpfung, zelluläre Seneszenz sowie epigenetische Veränderungen und Deregulierung [6]. Zusammen mit anderen Faktoren ebneten diese Merkmale den Weg zur Identifizierung molekularer Ereignisse, die zu einem Alterungsphänotyp führen.
Wie wirken sich epigenetische Veränderungen auf den Alterungsprozess aus?
1. DNA-Methylierung
In Anbetracht der Bedeutung der Epigenetik und des großen Interesses an der Entwicklung von Therapien, die auf epigenetische Prozesse abzielen, wurden auf diesem Gebiet im Zusammenhang mit der Alterung große Fortschritte erzielt. Tatsächlich wurde die DNA-Methylierung - ein biologischer Prozess, bei dem Methylgruppen an das DNA-Molekül angehängt werden - als Indikator für das chronologische Alter von Zellen und Geweben wie Blut, Leber und Niere verwendet und daher als „epigenetische Uhr“ bezeichnet [7]. Darüber hinaus sind Veränderungen in epigenetischen Mustern oder die so genannte „epigenetische Drift“ ein bekanntes Phänomen, das die allmähliche Abnahme der globalen DNA-Methylierung mit dem Alterungsprozess beschreibt [8].
Es ist wichtig zu bedenken, dass die DNA-Methylierungsmuster nicht feststehen, sondern in verschiedenen Stadien der Säugetierentwicklung umprogrammiert werden. Diese Muster können sich als Reaktion auf verschiedene externe und interne Faktoren ändern. Es ist jedoch erwiesen, dass eine globale DNA-Hypomethylierung (Verlust der Methylierung) mit dem Altern einhergeht [9,10]. Diese Abnahme der Methylierung wird auf den fortschreitenden Rückgang der DNA-Methyltransferase DNMT1 zurückgeführt [11]. Mehrere Gene weisen im Alter veränderte DNA-Methylierungsmuster auf, z. B. Gene für Tumorsuppression (LOX), Entwicklung und Wachstum (IGF2) und Stoffwechsel (ELOVL2), was Aufschluss über die erhöhte Anfälligkeit für Krankheiten gibt [12].
2. Histon-Modifikation
In ähnlicher Weise hat die Alterung nachweislich Auswirkungen auf die Histonkomponenten des Chromatins. Histone können eine Vielzahl von posttranslationalen Modifikationen aufweisen, was zu einer enormen funktionellen Komplexität führt, die noch immer nicht vollständig verstanden ist. Diese Modifikationen wirken sich nachweislich auf eine Vielzahl von Prozessen aus, z. B. auf die Gentranskription, die DNA-Reparatur, die DNA-Replikation und die Kondensation von Chromatin [13,14]. Die wichtigsten beobachteten Veränderungen sind die Methylierung und Acetylierung von Lysinresten der Histone [15,16]. Die Tendenzen der altersbedingten Veränderungen der Histon-Methylierung wurden eingehend untersucht. So deutet z. B. der Verlust bestimmter Trimethylierungsmarkierungen an H3-Lysinen (z. B. H3K9me3 und H3K237me3) auf einen allgemeinen Verlust der heterochromatischen Struktur mit dem Altern hin [17,18]. Darüber hinaus haben technologische Fortschritte die Möglichkeit aufgezeigt, die Lebensspanne beim Menschen durch Sirtuine zu verlängern, eine Familie von Deacetylasen mit bemerkenswerten Fähigkeiten zur Verhinderung von Krankheiten und zur Umkehrung von Aspekten der Alterung bei Mäusen [19].
Veränderungen des Heterochromatins - kondensierte DNA, die normalerweise nicht für die Transkription zugänglich ist - wurden bei mehreren Organismen beobachtet und gelten als klassisches Modell zur Erklärung der Alterung [20]. Der allmähliche Verlust heterochromatischer Regionen ist hauptsächlich auf den Verlust von Kernproteinen des Chromatins zurückzuführen. Dieser Übergang von stark kondensierten zu schwach gepackten Chromatinstrukturen kann zu zellulären Dysfunktionen führen. Infolgedessen wurden verschiedene Folgen beobachtet, darunter eine veränderte Chromatinarchitektur, die Dekompression stillgelegter Gene und globale Veränderungen der Genexpression [21].
Schlussfolgerung
Das Altern ist ein gutes Beispiel für einen Prozess, bei dem die Erforschung der Epigenetik große Fortschritte gemacht und eine Erklärung für viele Dilemmata geliefert hat. Der Großteil der Veränderungen, die das Altern verursacht, ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Gemeinsam mit Partnern will MoleQlar Analytics epigenetische Biomarker entwickeln, die uns helfen werden, besser zu verstehen, warum und wie wir altern.
