„Was ist Zelltherapie und was hat sie mit Epigenetik zu tun?“, könnte man sich fragen. Nun, offen gesagt, könnte man die Zelltherapie als Behandlung mit Zellen definieren. Tatsächlich handelt es sich um einen Ansatz, bei dem zelluläres Material oder ein biologisches Produkt, das nachweislich eine therapeutische Wirkung hat, aus lebenden Zellen gewonnen und dann einem Patienten injiziert oder transplantiert wird [1]. Die Zelltherapie ist eine häufige Anwendung in der Immuntherapie, bei der es darum geht, das Immunsystem künstlich zu stimulieren (zu trainieren), um seine Erkennung einer bestimmten Krankheit zu verbessern [1].
Chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T)
Die Fortschritte in der Krebsimmunologie haben die klinische Anwendung der Immuntherapie und damit auch der Zelltherapie beschleunigt. Daher wird die Zelltherapie hauptsächlich in der Krebsbehandlung eingesetzt. Eine der wirksamsten Behandlungen ist die Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy (CAR-T) [2]. Kurz gesagt, basiert CAR-T auf dem Prinzip, T-Zellen - wichtige weiße Blutkörperchen des Immunsystems - aus Blutproben von Patienten zu entnehmen, sie mit dem CAR-Gen umzuprogrammieren und die veränderten T-Zellen den Patienten wieder zu infundieren [2]. Für weitere Informationen siehe Abbildung unten:
Der traditionelle Ansatz, andere Immuntherapien mit der CAR-T-Therapie zu kombinieren, wurde in den letzten Jahren angewandt. Das ultimative Ziel ist es, einen synergistischen Effekt zu erzielen, d.h. die Interaktion zwischen zwei Faktoren (in diesem Fall Medikamente oder Therapien) mit verwandten Wirkungen, die zusammenwirken, um ein besseres Ergebnis zu erzielen. Dennoch zeigten bereits existierende Anwendungen (z. B. CAR-T-Zellen plus Immun-Checkpoint-Inhibition) vielversprechende Ergebnisse, bis die meisten Patienten keinen klinischen Nutzen daraus zogen oder eine Resistenz gegen eine solche Behandlung entwickelten [3,4,5].
Die Rolle der Epigenetik
Daher muss man über den Tellerrand schauen und neben der Zelltherapie auch andere Therapiemodelle einbeziehen, um den Nutzen für die Patienten zu maximieren und Resistenzen zu überwinden. An dieser Stelle kommt die Epigenetik ins Spiel! Vereinfacht ausgedrückt, ist die Epigenetik die Lehre von den Veränderungen, die auf unserer DNA stattfinden, ohne die Genomsequenz zu verändern, die aber dennoch die Expression unserer Gene beeinflussen.
Epigenetische Therapeutika wurden in Kombination mit klassischen Chemotherapien, zielgerichteten Therapien, anderen epigenetischen Wirkstoffen und Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt, um die Ansprechraten bei Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen zu erhöhen und die Reichweite solcher Behandlungen auf solide Tumore auszuweiten. Obwohl In-vitro-Studien in der Regel Synergieeffekte aufzeigen, wenn verschiedene Therapien mit epigenetischen Wirkstoffen kombiniert werden, zeigen die klinischen Ergebnisse eher das Gegenteil. Tatsächlich hat bisher nur eine Kombination aus einer Chemotherapie und einem epigenetischen Medikament eine beschleunigte Zulassung durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erhalten [6]. Diese Behandlung umfasst Panobinostat (Histon-Deacetylase-Inhibitor), Bortezomib (Proteasom-Inhibitor) und Dexamethason (Glukokortikoid-Medikament).
Im Laufe der Zeit wurden vielversprechende epigenetische Kandidaten identifiziert, die sich als synergistisch erwiesen haben. So zeigten beispielsweise 1983 Kombinationen von DNMT-HDAC-Inhibitoren vielversprechende Synergieeffekte [7]. Trotz umfangreicher Studien gibt es jedoch keine stichhaltigen Beweise für die Wirksamkeit epigenetischer Arzneimittel, z. B. bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) [8]. Gegenwärtig werden zahlreiche Kombinationen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren untersucht, ein aktuelles Beispiel sind EZH2-Inhibitoren [9].
Bis zu einer erfolgreichen Kombination von epigenetischen Medikamenten mit Zelltherapie muss noch viel entdeckt werden. Durch gemeinsame Forschung will MoleQlar Analytics eine Vorreiterrolle bei der Entdeckung neuer epigenetischer Erkenntnisse einnehmen. Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse schließlich zur Entwicklung von Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen führen werden, die in der Präzisionsmedizin eingesetzt werden können.
