Einleitung
Wenn wir die Möglichkeit hätten, möchten wir alle, dass unser Körper so lange wie möglich in Topform bleibt. Wir würden es sicherlich im Alter gut heißen, uns frei bewegen zu können, unsere geistige Schärfe zu bewahren, unsere Sinne scharf zu halten und vieles mehr. Den Wunschtraum, das Alter zu besiegen, gibt es schon seit den Anfängen der menschlichen Zivilisation; die meiste Zeit unserer Geschichte war er jedoch dem Bereich des Göttlichen und Übernatürlichen vorbehalten. In jüngster Zeit, mit dem Aufschwung der Altersforschung als wissenschaftliches Gebiet, gibt es Hoffnung, diesen Wunschtraum in eine greifbare Realität zu verwandeln. In dem Maße, in dem wir beginnen, die biologischen Zusammenhänge hinter dem langsamen, aber stetigen Abbau unseres Körpers zu verstehen, gewinnen wir auch Einblicke in potenzielle Therapien und Behandlungen, die den Alterungsprozess verlangsamen, aufhalten oder eines Tages sogar umkehren können. Warum also auf die Entwicklung dieser Anti-Aging-Behandlungen warten, wenn wir unsere Langlebigkeit schon jetzt durch die Änderung bestimmter Aspekte unseres Lebensstils verbessern können? In diesem Artikel stellen wir dir die Wissenschaft hinter dem wohl wichtigsten Faktor zur Verlangsamung des Alterungsprozesses vor, nämlich unsere Ernährung, und wie wir sie optimieren können, um unsere Lebenserwartung zu verlängern.
Über Epigenetik
Epigenetik wird allgemein definiert als die Untersuchung von vererbbaren Veränderungen des Phänotyps, die nicht mit Veränderungen der DNA-Sequenz zusammenhängen und meist auf Veränderungen der Genexpression zurückzuführen sind. Man stelle sich folgende Frage: Wenn alle Zellen in unserem Körper fast genau dieselbe genetische Information tragen, wie kommt es dann, dass sich eine Hautzelle so sehr von einer Leberzelle oder einem Neuron unterscheidet? Warum kann die eine so viele Dinge tun, die die andere nicht kann? Es stellt sich heraus, dass sie zwar alle dieselben Informationen enthalten, diese aber auf sehr unterschiedliche Weise nutzen. Von den rund 20 000 Genen im menschlichen Genom wird nur ein kleiner Teil zu einem bestimmten Zeitpunkt „exprimiert“, d. h. in RNA umgeschrieben und dann in Proteine übersetzt. Daher ist es dieses Muster der Genexpression, das bestimmt, welche Funktion jede Zelle hat, ob sie sich repliziert und so weiter.
Dieses Expressionsmuster ist nicht nur von Zelltyp zu Zelltyp unterschiedlich, sondern dieselbe Zelle kann im Laufe der Zeit auch Veränderungen in der Genexpression (d. h. epigenetische Modifikationen) erfahren. Letztere werden im Allgemeinen durch interne Regulationsmechanismen sowie durch Umweltfaktoren, einschließlich unserer Ernährung, bestimmt. Es sind diese Veränderungen, die im Laufe der Zeit zum Altern unseres Körpers beitragen [1]. Epigenetische Veränderungen treten hauptsächlich in Form von chemischen Veränderungen auf, entweder an der DNA selbst (meist in Form von DNA-Methylierung) oder an den Histonen, den Proteinen, um die die DNA gewickelt ist (die in der Regel acetyliert oder methyliert sind).
Die Rolle der Epigenetik bei der Alterung
Der Mechanismus, der dem Alterungsprozess zugrunde liegt, ist recht komplex und umfasst viele Elemente, die miteinander interagieren. Er wurde in einer 2013 in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Arbeit mit dem Titel „The Hallmarks of Aging“ [2] sehr detailliert beschrieben, und die dort beschriebenen einzelnen Prozesse, die zum Altern beitragen, werden von den Forschern auf diesem Gebiet weitgehend anerkannt. Es werden mittlerweile 12 solcher Merkmale beschrieben. Einige sind relativ unabhängig von den anderen (z. B. der Verlust der Proteostase, d. h. die Zunahme von fehlgefalteten Proteinen oder Proteinaggregaten in der Zelle), andere sind stärker miteinander verbunden (z. B. der Rückgang der Stammzellzahl und die Anhäufung seneszenter Zellen);
Die Auswirkungen der Kalorienrestriktion auf das Altern
Es hat sich herausgestellt, dass es im Hinblick auf die Auswirkungen unserer Ernährung auf die Epigenetik und das Altern nicht nur darauf ankommt, was wir essen, sondern auch darauf, wie viel wir essen. Eine der am besten untersuchten Diäten im Zusammenhang mit der Alternsforschung ist die Kalorienrestriktion (CR für caloric restriction im Englischen). Der Zusammenhang zwischen CR und einer verlängerten Lebensspanne wurde in einer Vielzahl von Tiermodellen empirisch nachgewiesen, und viele ihrer gesundheitlichen Vorteile wurden auch in Studien am Menschen gefunden [3,4]. Die Gründe für die CR-induzierte Verlangsamung des Alterns sind zwar noch lange nicht vollständig geklärt, aber es hat sich gezeigt, dass sie zumindest teilweise mit der Epigenetik zusammenhängen. Eine Vielzahl von Genen, die mit altersbedingten Prozessen wie Telomererhaltung, zellulärer Seneszenz, DNA-Reparatur und Genomstabilität in Verbindung stehen, werden durch epigenetische Veränderungen nach CR-Diäten moduliert [5,6,7].
Epigenetische Uhren
Ein Höhepunkt dieser neuartigen Biomarker ist das jüngste Aufkommen epigenetischer Uhren als Instrumente zur Messung des biologischen Alters, die aufgrund ihrer starken Korrelation mit dem chronologischen Alter und der Gesamtmortalität derzeit als das beste Instrument dieser Art gelten [8]. Obwohl es einige Unterschiede zwischen ihnen gibt, basieren alle epigenetischen Uhren ihre Vorhersagen auf dem DNA-Methylierungsstatus einer bestimmten Gruppe von CpG-Dinukleotiden. Die wichtigsten derzeit verwendeten Modelle sind:
- Horvaths Uhr, die 353 CpGs aus DNA-Proben aus beliebigem Gewebe misst,
- die Uhr von Hannum, die 71 CpGs aus Vollblut-DNA-Proben misst,
- Levines PhenoAge-Uhr, die neben der DNA-Methylierung auch klinische Faktoren wie den Glukose- oder C-reaktiven Proteinspiegel oder die Anzahl der weißen Blutkörperchen berücksichtigt, und schließlich,
- GrimAge, das zusätzlich zu den DNA-Methylierungswerten auch Lebensstilelemente wie das Rauchen berücksichtigt [9,10,11,12].
Epigenetische Modifikationen
Die allgemein als Reduzierung der Kalorienzufuhr in einer Diät um 20-50 % ohne Änderung der Makronährstoffzusammensetzung definierte CR und ihre Anti-Aging-Effekte sind ein Thema, das wir bereits im letzten Artikel kurz angesprochen haben. Wir möchten die dort genannten Punkte weiter vertiefen, indem wir uns auf die drei Hauptkategorien der epigenetischen Signaturen konzentrieren, die durch CR beeinflusst werden:
a. DNA-Methylierung
Die Anlagerung von Methylgruppen an Nukleotide, vor allem an Cytosinreste innerhalb von CpG-Dinukleotiden, gilt als der wichtigste und daher am besten dokumentierte epigenetische Marker. Es ist bekannt, dass der Methylierungsgrad mit zunehmendem Alter abnimmt, während bestimmte Genomregionen, vor allem Genpromotoren, hypermethyliert werden [13,14]. Die Hypermethylierung dieser Promotorregionen wurde wiederum mit dem Gen-Silencing in Verbindung gebracht [15].
Eine an Zelllinien von Mensch und Maus durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Auswirkungen von CR auf das transkriptomische Profil durch die unterschiedliche Expression des Gens SIRT1 (Sirtuin-1) vermittelt werden, einer Histon-Deacetylase, die laut dieser Studie auch eine indirekte Rolle bei DNA-Methylierungsprofilen spielen könnte; diese Schlussfolgerung wird auch in anderen Studien bestätigt, die sich nicht speziell auf CR konzentrieren [16,17,18]. Interessanterweise scheinen die durch CR vermittelten DNA-Methylierungsveränderungen lange nach der Rückkehr zur normalen Kalorienzufuhr fortzubestehen; dieses Ergebnis wird durch Belege sowohl aus Mäusemodellen als auch von Menschen, die vorgeburtlich einer Hungersnot ausgesetzt waren, unterstützt [19,20]. Die Auswirkungen von CR auf das biologische Alter wurden anhand von Blutproben von Teilnehmern der CALERIE-Studie untersucht, wobei eine signifikante Verlangsamung des Alterungsprozesses auf der Grundlage der DunedinPACE-Uhr festgestellt wurde [21,22].
b. miRNAs
Bei dieser Art von epigenetischen Markern handelt es sich um kleine nichtkodierende RNAs, die die posttranskriptionelle Genexpression modulieren, indem sie entweder die Translation unterdrücken oder den Abbau der mRNA auslösen [23]. Obwohl dies beim Menschen noch nicht bewiesen ist, gibt es Hinweise darauf, dass CR bei Mäusen und Rhesusaffen signifikante gesundheitliche Vorteile hat und Biomarker gegen das Altern erhöht. Dies wurde für verschiedene Gewebetypen dokumentiert, darunter Skelettmuskeln, Gefäßendothel, Gehirn und Dickdarm [24,25,26,27].
c. Posttranslationale Histonmodifikationen (PTHMs)
Die letzte große Kategorie epigenetischer Modifikationen besteht aus chemischen Veränderungen an Histonen, den Proteinen, um die sich die DNA windet. Zu diesen Modifikationen gehören in der Regel Methylierung, Acetylierung, Ubiquitinierung und Phosphorylierung. Die sich daraus ergebenden Folgen sind komplex und unterscheiden sich je nach modifiziertem Histon, dem modifizierten Rest und der genauen Art der Modifikation, treten aber meist in Form einer transkriptionellen Aktivierung oder Unterdrückung bestimmter Gene oder Gengruppen auf [28].
Im Hinblick auf die Verlangsamung des Alterungsprozesses wird angenommen, dass die wirksamste Art von PTHM die Deacetylierung von Lysinresten durch eine Familie von Enzymen namens Sirtuine ist [29]. Eine Studie hat insbesondere gezeigt, dass das Sirtuin SIRT1 in einer in vitro-Simulation von CR-ähnlichen Bedingungen, die an menschlichen Lungenfibroblastenkulturen durchgeführt wurde, an der Histonacetylierung und -methylierung beteiligt ist, die eine Chromatinumstrukturierung des p16-Promotors bewirkt. Dieser Promotor unterdrückt wiederum die Expression von p16INK4a, das als Auslöser der zellulären Seneszenz bekannt ist [30]. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass die Regulierung von hTERT, einem Gen, das an der Aufrechterhaltung der Telomere und der Onkogenese beteiligt ist, in menschlichen WI-38-Fibroblastenkulturen unter denselben simulierten CR-Bedingungen zum Teil durch Histonmodifikationen verursacht wird [31]. Andere altersbedingte Histonmodifikatoren wurden in CR-Studien an Hefe und Mäusen dokumentiert, darunter NAT4 und Histon-Deacetylase 2 [32,33].
Die „Epigentische Diät“
Was die Qualität unserer Ernährung angeht, so ist es zwar schwieriger, Fakten von Fiktion zu trennen, aber es gibt eine Handvoll Verbindungen, deren geroprotektive Wirkung durch veröffentlichte Daten belegt ist. Die so genannte „epigenetische Diät“[34] enthält Lebensmittel, die reich an Verbindungen oder Klassen von Verbindungen sind, die die epigenetische Aufrechterhaltung wichtiger Anti-Aging-Marker fördern. Um nur einige zu nennen:
- Polyphenols sind natürlich in Pflanzen vorkommende Verbindungen (z. B. Curcumin in Kurkuma, Resveratrol in Weintrauben, EGCG in grünem Tee), die an der Tumorbekämpfung und der Vorbeugung von altersbedingten Stoffwechselveränderungen beteiligt sind [35,36];
- Sulforaphane, eine Verbindung, die in Kreuzblütlern (Brokkoli, Grünkohl, Kohl usw.) vorkommt, wird mit antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen und der Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht [37];
- Spermidine, dessen Quellen u. a. gereifter Käse, Pilze und Sojaprodukte sind, verdankt seine Anti-Aging-Wirkung der Förderung der Autophagie (d. h. der Beseitigung von Zelltrümmern) [38].
Natürlich sollten wir auch erwähnen, was wir in unserer Ernährung vermeiden sollten: Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Alkohol durch die Verkürzung der Telomere, die die Anzahl der Teilungen, die unsere Zellen durchlaufen können, einschränkt, eine potenziell altersbeschleunigende Wirkung hat [39].
Conclusion
Der Bereich der Alternsforschung gewinnt rasch an Bedeutung, und zahlreiche Anti-Aging-Behandlungen befinden sich bereits in der klinischen Erprobung [40]. Es ist jedoch nicht absehbar, wie lange diese Versuche dauern werden oder wie viele von ihnen erfolgreich auf den Markt kommen werden (wenn überhaupt). Deshalb sind im Moment Lebensstilfaktoren wie Ernährung, Bewegung, Stress usw. der beste Weg, um unsere Chancen zu erhöhen, so lange wie möglich jung zu bleiben, und wir hoffen, dass die obigen Leitlinien Ihnen einen guten Ausgangspunkt bieten, um mehr Wissen über dieses Ziel zu erwerben.
